PG电子·(中国)官方网站

4月8日-13日，第113届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国新奥尔良举行。pg电子盐酸埃克替尼术后辅助治疗、恩沙替尼MET 14跳跃突变探索、BPI-361175、BPI-371153、BPI-421286、BPI-442096等多项自主研发成果在会议上亮相。

01

评估埃克替尼辅助治疗IIA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺腺癌疗效的多中心、开放标签、单臂、II期研究(ICAPE)

多项研究证实了埃克替尼在晚期肺癌患者中的生存获益。本研究(ICAPE)旨在评估埃克替尼作为辅助治疗II-IIIA期表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺腺癌患者的疗效。

本研究纳入II-IIIA期EGFR突变的非小细胞肺腺癌患者。符合条件的患者在完全手术切除后接受口服埃克替尼125 mg，每日3次，持续1.5年治疗。主要终点为无病生存期(DFS)。

2014年3月至2018年1月，共纳入79例患者。中位随访时间为39.7个月，中位DFS和总生存期(OS)分别为41.4个月(95% CI: 33.6-51.8)和67.0个月(95% CI: 21.2-未达到[NR])。1年、3年、5年OS率分别为100%、83.3%、61.7%。BIM突变型和野生型患者的中位DFS无显著差异(NE vs. 41.7个月;p = 0.75)。19 DEL和21 L858R的中位DFS无统计学意义。

埃克替尼作为辅助治疗，在IIA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺腺癌中显示了良好的生存获益，这与其他埃克替尼的研究一致。对于IIA-IIIA EGFR突变型非小细胞肺腺癌患者，R0切除后建议接受埃克替尼辅助治疗，可进一步改善DFS，降低复发风险。此外，埃克替尼的最佳辅助时间仍不清楚，需要更多的数据来回答。

02

恩沙替尼MET 14跳跃突变探索

本次报道的数据主要由两部分组成，一部分是临床前研究数据，另一部分17名MET 14跳跃突变NSCLC的患者在一项同情使用方案下接受了恩沙替尼治疗数据。

临床前研究数据：Hs746T细胞增殖的影响试验结果显示恩沙替尼以浓度依赖性的方式抑制MET及其下游信号蛋白AKT和ERK的磷酸化，从而有效地抑制了具有MET第14外显子跳跃突变的细胞增殖和迁移；Hs746T异种移植模型中恩沙替尼在不同剂量（30mg/kg、100mg/kg）治疗组均显示出明显的肿瘤消退，同时与血浆相比，恩沙替尼在肿瘤、肝脏、肺和股骨中富集。另外，恩沙替尼脑内浓度(267 nM)远高于体外激酶IC50值(7.9 nM)，提示在动物模型和患者中，恩沙替尼可能抑制脑转移。

临床数据：从2020年1月1日至2021年10月31日，共有17名MET 14外显子跳跃突变患者在一项同情使用方案下接受了恩沙替尼处方。17名患者中位年龄为73岁，其中15例患者为MET-TKI初治，2例为克唑替尼经治患者，17名MET14外显子跳跃突变患者分别具有14种不同的突变类型。治疗效果方面1例获得完全缓解(CR)，11例表现为部分缓解(PR)， 4例病情稳定(SD)。17名患者ORR为71%(12/17)， 疾病控制率(DCR)为94%(16/17)，在15例TKI-naive的患者中ORR达80%（12/15)。中位PFS为6.1个月（95% CI 3.5–NR），中位OS仍未达到。安全性方面没有因严重不良反应导致治疗终止或死亡事件发生。

肺癌中MET通路失调通过多种机制发生，包括基因突变、扩增、重排和蛋白过表达。MET14外显子跳跃突变在NSCLC中占比约为2-4%，是有前景的治疗靶点。本次恩沙替尼MET 14外显子跳跃突变探索初步成果证明恩沙替尼具有强效的抗肿瘤作用。目前恩沙替尼治疗MET14跳跃突变非小细胞肺癌患者的II期临床研究正在开展中，期待更多临床证据的生成，造福MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。

03

BPI-361175，一种用于治疗非小细胞肺癌的4代EGFR抑制剂

EGFR敏感突变（Del19和L858R）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要驱动突变（亚裔中占40%以上，非亚裔占10~20%）。EGFR抑制剂显著延长携带EGFR突变NSCLC患者的PFS，提高他们的生活质量。然而，耐药突变不可避免发生，导致疾病进展。EGFR C797S突变是3代EGFR抑制剂耐药的主要原因，目前尚无治疗策略。pg电子自主研发的BPI-361175，是一种4代EGFR抑制剂，可用于治疗EGFR的耐药突变。

BPI-361175能够显著抑制多种不同突变EGFR激酶的活性以及携带相应突变的细胞EGFR磷酸化和细胞增殖，包括三突变（EGFRdel19 or L858R/T790M/C797S）、双突变（EGFRdel19 or L858R/T790M、EGFRdel19 or L858R/C797S）和单突变（EGFRdel19 or L858R）。同时BPI-361175在细胞和激酶水平上均对EGFRWT和IGF1R无明显抑制，体现出良好的选择性。口服BPI-361175能够抑制多种不同EGFR突变肿瘤的生长并使其消退，包括BaF3 EGFRDel19 or L858R/T790M/C797S、BaF3 EGFRDel19/C797S、PC9 EGFRDel19/T790M/C797S、NCI-H1975 EGFRDel19/T790M/C797S、NCI-H1975（EGFRL858R/T790M）、HCC827（EGFRDel19）等CDX模型和LDI-0025-200717（EGFRDel19/T790M/C797S）PDX模型。值得注意的是，BPI-361175具有良好的脑穿透能力，可以显著延长BaF3 EGFRDel19/T790M/C797S脑原位模型小鼠的生存期。

总之，BPI-361175是一种强效、高选择性、可广泛覆盖多种EGFR突变的口服4代EGFR抑制剂，能用于现有EGFR TKI治疗NSCLC后的耐药突变，并有望用于前线治疗。BPI-361175在中国的临床Ⅰ期试验正在进行中，在美国的临床Ⅰ期试验预计在2022年第二季度开展。

04

BPI-371153，口服小分子PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1抗体已进入癌症治疗的主流，但也存在一些局限性，如肿瘤组织穿透性弱、免疫原性问题、客观缓解率偏低、洗脱半衰期长等免疫相关的不良反应，以及成本高，依从性低等，而PD-L1的小分子抑制剂有望克服这些缺陷。BPI-371153是由pg电子股份有限公司自主研发的新分子实体化合物，属于口服小分子PD-L1抑制剂，可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及内吞，从而强有力地阻断PD-L1/PD-1蛋白-蛋白的相互作用。

体外实验显示，BPI-371153对人源PD-L1（hPD-L1）具有强效活性，可有效诱导hPD-L1二聚和内吞，阻断PD-1/PD-L1的结合，从而解除PD-1的免疫抑制，激活T细胞下游信号通路，促进细胞因子IFN-γ的释放。体内实验显示，在免疫系统功能完全的hPD-L1转基因C57BL/6小鼠，荷瘤细胞稳定转染过表达hPD-L1的小鼠结肠癌MC38细胞系模型上，BPI-371153抑制肿瘤生长的程度与抗PD-L1抗体近似；另外，在免疫系统功能缺陷的Balb/c 裸鼠模型上， BPI-371153未表现抑制肿瘤生长的作用，表明BPI-371153的抑瘤药效是通过免疫系统实现的。此外，该化合物也具有良好的ADME性质，在临床前多种动物种属上具有较高的口服药物暴露量。

BPI-371153作为一种新型口服小分子PD-L1抑制剂，已于2022年1月获得中国NMPA的IND批准，目前正准备在局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者中开展Ⅰ期临床试验。

05

BPI-421286，靶向KRASG12C突变的强效小分子抑制剂

RAS是人类肿瘤中突变频率最高的基因，在所有肿瘤中突变频率占20-30%。KRASG12C是最常见的突变位点之一，在非小细胞肺癌中发生率约为14%，在结直肠癌发生率约为4%，在胰腺癌中发生率约为2%。KRAS过去三十多年一直被认为是一个“不能成药”的蛋白靶标，缺乏有效治疗手段，具有极大的未被满足的医疗需求。近年来陆续有针对G12C位点突变的KRAS变构抑制剂进入临床和获批上市。pg电子自主研发的BPI-421286是一种全新结构的强效，高选择性且可能克服耐药突变的共价小分子KRASG12C抑制剂。

在分子水平上，BPI-421286可迅速与KRASG12C蛋白形成共价键，具有较高的Kinact/KI值(256 mM-1 s-1)。细胞活性方面，BPI-421286对KRASG12C突变细胞系显示出很强的增殖抑制作用，而对非KRASG12C突变以及野生型的细胞系无明显抑制作用，体现出良好的选择性；另外，BPI-421286能够剂量依赖地抑制KRAS下游ERK蛋白的磷酸化。在体内，每日口服BPI-421286能够抑制多种KRASG12C突变的异种移植瘤（CDX）或PDX模型的肿瘤生长，甚至使其消退，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。另外，BPI-421286与多种靶向药物（如SHP2抑制剂BPI-442096和CDK4/6抑制剂BPI-16350）联合使用后，均显示出比单药更强的抑制肿瘤生长的作用。更重要的是，对于KRASG12C抑制剂治疗后临床观察到的获得性耐药突变，如G12C/H95D、G12C/H95Q、G12C/R68S、G12C/Y96C，BPI-421286也表现出较强的抑制活性，表明BPI-421286有望克服已上市的KRASG12C抑制剂引发的获得性耐药。

总之，BPI-421286是一种高活性、高选择性的共价小分子KRASG12C抑制剂，具有良好的ADME特性，临床前毒理学研究中显示出较大的安全窗。BPI-421286正在中国开展Ⅰ期临床研究。

06

BPI-442096，可治疗多种肿瘤的强效高选择性的SHP2抑制剂

含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）作为肿瘤RAS信号通路的关键调控节点，变构抑制其活性是治疗多种肿瘤的潜在治疗策略；同时，SHP2参与肿瘤免疫抑制性信号传导。临床前研究表明，靶向SHP2可发挥直接抑制肿瘤细胞增殖以及恢复或增强抗肿瘤免疫应答的双重功能。

pg电子自主研发的BPI-442096是一种强效、高选择性、可口服的SHP2抑制剂。BPI-442096对多种KRAS突变肿瘤细胞，包括非小细胞肺癌、胰腺导管癌、结直肠癌等均表现出显著增殖抑制活性。BPI-442096可浓度依赖性地抑制SHP2磷酸酶活性、肿瘤细胞下游ERK磷酸化水平、以及免疫细胞PD-1/PD-L1信号下游NFAT报告基因表达。在多种携带KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V突变的小鼠异种移植瘤模型，BPI-442096均表现出显著的体内肿瘤生长抑制作用；在MC38小鼠同种移植瘤模型中，BPI-442096单药或联用PD-1/PD-L1靶向药物同样发挥抗肿瘤生长的作用。此外，研究表明BPI-442096可发挥协同增强KRASG12C抑制剂对获得性耐药肿瘤的作用，克服KRASG12C抑制剂获得性耐药。临床前研究结果显示，BPI-442096在多种属上有较高的口服生物利用度，及合适的ADME性质和安全性。

总之，BPI-442096在多种KRAS突变肿瘤模型、同种肿瘤模型上发挥显著抗肿瘤药效，同时展现出联合用药克服耐药的潜力。BPI-442096正在中国进行临床Ⅰ期研究。